Никотин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Это старая версия этой страницы, сохранённая 178.34.160.169 (обсуждение) в 20:31, 26 февраля 2017 (→Токсичность). Она может серьёзно отличаться от текущей версии.
Перейти к навигации Перейти к поиску
​(–)​-Никотин[1][2]
Изображение химической структуры Изображение молекулярной модели
Общие
Систематическое
наименование		 ​(S)​-​3-​​(1-​метил-​2-​пирролидинил)​пиридин
Хим. формула C10H14N2
Физические свойства
Молярная масса 162,23 г/моль
Плотность 1,01 г/см³
Энергия ионизации 8,01 ± 0,01 эВ[3]
Термические свойства
Температура
 • плавления −79 °C
 • кипения 247 °C
 • разложения 482 ± 1 ℉[3]
 • вспышки 101 °C
 • самовоспламенения 244 °C
Пределы взрываемости 0,75—4 %
Энтальпия
 • образования 39,3 кДж/моль
Давление пара 5,1 Па
Химические свойства
Растворимость
 • в воде смешивается
 • в этаноле 5 г/100 мл
Оптические свойства
Показатель преломления 1,5882
Классификация
Рег. номер CAS 54-11-5
PubChem 24897663
Рег. номер EINECS 200-193-3
SMILES
 
InChI
 
RTECS QS5250000
ChEBI 17688
ChemSpider 80863
Безопасность
ЛД50 50 мг/кг (крысы, перорально);
0,33 мг/кг (мыши перорально);
0,3 мг/кг (мыши, внутримышечно)
Токсичность

высокотоксичен, является ганглионарным ядом, поражает ЦНС; чрезвычайно токсичен для хладнокровных животных и насекомых


Краткие характер. опасности (H)
H301, H310, H400, H411
Меры предостор. (P)
P273, P280, P301+P310, P302+P350, P310
Пиктограммы СГС Пиктограмма «Череп и скрещённые кости» системы СГСПиктограмма «Окружающая среда» системы СГС
NFPA 704
NFPA 704 four-colored diamondОгнеопасность 1: Следует нагреть перед воспламенением (например, соевое масло). Температура вспышки выше 93 °C (200 °F)Опасность для здоровья 4: Очень кратковременное воздействие может вызвать смерть или крупные остаточные повреждения (например, тетраэтилсвинец, синильная кислота, фосфин)Реакционноспособность 0: Стабильно даже при действии открытого пламени и не реагирует с водой (например, гелий)Специальный код: отсутствует
1
4
0
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Никоти́н — алкалоид пиридинового ряда, содержащийся в растениях семейства паслёновых (Solanaceae), преимущественно в листьях и стеблях табака (концентрация в сухом от 0,3 до 5 % по массе), махорки (2–14%), в меньших количествах, в томатах, картофеле, баклажанах, зелёном перце. Никотиновые алкалоиды (анабазин и др.) также присутствуют в листьях коки. Биосинтез никотина происходит в корнях, а накапливание никотина — в листьях. Никотин — сильнодействующий нейротоксин и кардиотоксин, особенно ядовитый для насекомых; вследствие этого никотин раньше широко использовался как инсектицид, а в настоящее время в том же качестве продолжают использоваться производные никотина — такие, как, например, имидаклоприд.

Приём никотина внутрь, курение, связывают с сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникновением врожденных дефектов, и отравлениями[4]. В исследованиях in vitro была установлена его взаимосвязь с возникновением рака, но канцерогенность не была выявлена in vivo[4]. Недостаточно исследований, чтобы продемонстрировать взаимосвязь никотина с заболеванием раком у людей[5].

При курении, приёме никотина во время беременности, есть риски для ребенка в жизни заболеть диабетом 2 типа, ожирением, гипертонией, получить различные нейроповеденческие дефекты, дыхательную дисфункцию и бесплодие[6].

История и название

Наименование «никотин» происходит от латинского названия табака Nicotiana tabacum, которое, в свою очередь, придумано в честь Жана Нико — посла Франции при португальском дворе, который в 1560 году отправил немного табака королеве Екатерине Медичи, порекомендовав его как средство от мигрени[7][8].

Никотин был издавна известен в неочищенном виде. Первое упоминание о «масле табака» принадлежит французскому алхимику Жаку Гоори[фр.], последователю Парацельса, старательно искавшему возможность изучить растения, привезённые из Америки. В его работе «Instruction sur l’herbe petum» (1572) находится первое описание перегонки листьев табака. «Масло табака», упоминаемое в источниках XVII и XVIII века как наружное средство для лечения болезней кожи, в то время получали именно таким способом. Детальное описание получения никотина из листьев табака обнаружено в книге «Traité de la chymie» (1660) другого французского химика Николя Лефевра. В качестве иллюстрации принципа разделения веществ и из-за медицинской значимости он детально описывает процесс, являющийся по существу перегонкой с водяным паром. В результате этого процесса испаряющаяся вода уносит с паром никотин и в колбе-приёмнике образуется два слоя, водный и органический. Органический слой отделяли, очищали и использовали для борьбы с астмой, воспалением селезёнки и эпилепсией[9].

В 1809 году французский химик-аналитик Луи Николя Воклен опубликовал работу, посвящённую тщательному анализу виргинского табака. В рамках этой работы Воклен смог выделить достаточно чистый образец никотина, а также выделил яблочную кислоту, с которой никотин связан в табаке. Несмотря на отличную аналитическую работу, Воклена не считают первооткрывателем никотина, поскольку он не распознал в никотине алкалоид, а считал, что основные свойства вещества связаны с примесью аммиака, в то время как алкалоиды сами являются основаниями[9].

Никотин был открыт германскими химиками Кристианом Вильгельмом Посселтом[нем.] и Карлом Людвигом Райманном[нем.]. В 1828 году они представили работу, посвящённую активному началу табака, и выиграли ежегодный приз Гейдельбергского университета за лучшую работу. Исследование Посселта и Райманна было подвергнуто критике, поскольку многие химики отказывались верить, что алкалоид может быть жидкостью, однако специально созданная комиссия перепроверила и подтвердила полученные результаты[9].

В 1843 году Луи Мельсеном[англ.] была найдена эмпирическая формула никотина. Структура никотина широко обсуждалась в течение 80-х — начала 90-х годов XIX века, и в 1893 году она была установлена немецким химиком Адольфом Пиннером. Для подтверждения структуры требовался синтез данного вещества: он был реализован Аме Пикте[англ.] в 1904 году. В серии статей Пикте опубликовал не только метод получения синтетического никотина, идентичного природному, но также и двух продуктов его окисления — никотирина и дигидроникотирина. К сожалению, некоторые стадии синтеза протекали в очень жёстких условиях, что могло дать повод усомниться в ценности синтеза Пикте как метода подтверждения структуры. Тем не менее, более поздний синтез (1928), проведённый в мягких условиях, подтвердил правильность установленной формулы[9].

Первый синтез оптически активного (S)-никотина был проведён в 1982 году. Исходным материалом служил оптически активный замещённый пирролидин, а пиридиновый цикл создавался в ходе синтеза[10].

Никотин в деле Бокарме

С никотином связано нашумевшее дело об отравлении в Бельгии в 1850 году, когда граф Бокарме[англ.] был обвинён в отравлении брата жены. В качестве консультанта выступил бельгийский химик Жан Серве Стас, который в ходе трудного анализа не только установил, что отравление было произведено никотином, но также разработал метод обнаружения алкалоидов, который с небольшими модификациями и сегодня применяется в аналитической химии[9].

В расследование также был вовлечён французский химик Матьё Орфила, который, услышав о деле и проведя токсикологические эксперименты на животных, пришёл к методу определения алкалоидов, похожему на метод Стаса. Более того, в промежутке между окончанием расследования и судом Орфила опубликовал свои результаты, в то время как Стас, являясь экспертом по делу, вынужден был молчать. Бельгийская пресса обвинила Орфилу в мошенничестве, но Стас в своих публикациях всё же отдал Орфиле должное, тем не менее указав, что первооткрывателем является он сам[9].

Физические и химические свойства

Никотин представляет собой гигроскопичную маслянистую жидкость с горьким вкусом, легко смешивается с водой в основной форме. Плотность никотина почти равна плотности воды (1,01 г/см3).

Молекула никотина состоит из пиридинового и пирролидинового циклов. Пирролидиновый цикл принимает конформацию «конверт» с транс-расположением пиридинового цикла и N-метильной группы[11].

Являясь основанием (pKa (пирролидин) = 8,02, pKa (пиридин) = 3,12), никотин при реакции с кислотами образует соли (обычно, твёрдые и водорастворимые). Сорбция никотина через биологические мембраны зависит от pH и для слизистых оболочек ускоряется при высоких значениях pH, когда молекула никотина не имеет заряда. При физиологических значениях pH никотин протонирован на 69 %. Никотин малополярен и хорошо растворим в средах с низкой полярностью, поэтому он хорошо всасывается через кожу и проникает в ткани мозга через гемато-энцефалический барьер[11].

Никотин легко окисляется до нетоксичной никотиновой кислоты (витамин PP) — пирролидиновый цикл заменяется карбоксильной группой.

Фармакология

Фармакокинетика

Как только никотин попадает в организм, он быстро распространяется по крови и может преодолевать гематоэнцефалический барьер. В среднем достаточно 7 секунд после вдыхания табачного дыма, чтобы никотин достиг мозга. Период полувыведения никотина из организма составляет около двух часов[12]. Никотин, вдыхаемый с табачным дымом при курении, составляет малую долю никотина, содержащегося в табачных листьях (бо́льшая часть вещества сгорает). Количество никотина, абсорбируемого организмом при курении, зависит от множества факторов, включая вид табака, от того, вдыхается ли весь дым и используется ли фильтр. В случае с жевательным и нюхательным табаком, которые помещаются в рот и жуются или вдыхаются через нос, количество никотина, попадающего в организм, гораздо больше, чем при курении табака. Никотин метаболизируется в печени с помощью фермента цитохрома P450 (в основном, CYP2A6, а также CYP2B6). Основной метаболит — котинин.

Фармакодинамика

Молекулы протонированного никотина и ацетилхолина

Никотин действует на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы: протонированный атом азота пирролидинового цикла в никотине имитирует четвертичный атом азота в ацетилхолине, а атом азота пиридина имеет характер основания Льюиса, как и кислород кетогруппы ацетилхолина[13]. В низких концентрациях он увеличивает активность этих рецепторов, что, среди прочего, ведёт к увеличению количества стимулирующего гормона адреналина (эпинефрина). Выброс адреналина приводит к ускорению сердцебиения, увеличению кровяного давления и учащению дыхания, а также к бо́льшему уровню глюкозы в крови.

Симпатическая нервная система, действуя через чревные нервы на мозговое вещество надпочечника, стимулирует выброс адреналина. Ацетилхолин, вырабатываемый преганглионарными симпатическими волокнами этих нервов, действует на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, вызывая деполяризацию клеток и приток кальция через потенциалозависимые кальциевые каналы. Кальций запускает экзоцитоз хромаффинных гранул, тем самым способствуя выбросу адреналина (и норадреналина) в кровь.

Котинин — это побочный продукт усвоения никотина, который остаётся в крови до 48 часов и может быть использован как индикатор того, подвержен ли человек курению. В высоких дозах никотин приводит к блокированию никотинового ацетилхолинового рецептора, что является причиной токсичности никотина и его эффективности в качестве инсектицида.

Кроме всего прочего, никотин увеличивает уровень дофамина в путях центров удовольствия в мозге. Было выявлено, что курение табака подавляет моноаминоксидазу — фермент, отвечающий за расщепление моноаминных нейромедиаторов (например, дофамина) в мозге. Считается, что сам никотин не подавляет выработку моноаминоксидазы, за это отвечают другие компоненты табачного дыма. Повышенное содержание дофамина возбуждает центры удовольствия мозга, эти же центры мозга отвечают за «болевой порог организма» поэтому, вопрос о том, получает ли курящий человек удовольствие, остаётся открытым.

Несмотря на сильную токсичность, при употреблении в малых дозах (напр. при табакокурении) никотин действует как психостимулятор. Никотиновое воздействие на настроение различно. Вызывая выброс глюкозы из печени и адреналина (эпинефрина) из мозгового вещества надпочечника, он вызывает возбуждение. С субъективной точки зрения это проявляется ощущениями расслабленности, спокойствии и живости, а также умеренно-эйфорическим состоянием.

Употребление никотина приводит к снижению массы тела, уменьшая аппетит в результате стимуляции им ПОМК-нейронов[14].

Метаболизм

Никотин в основном метаболизируется в печени окислением и N-деметилированием. При этом протекает разрыв пирролидинового цикла и N-метилирование пиридинового цикла, а окисление никотина ведёт к котинину. Эти метаболиты из организма выводятся с мочой.

Применение

Использование в медицине

Исторически никотин часто использовался в медицинских целях. В настоящее время также разрабатывается использование никотина для лечения различных заболеваний. Наиболее распространённым направлением является доставка никотина в организм альтернативными путями для лечения никотиновой зависимости. Исследуется возможность применения никотина и в других областях, например, в качестве болеутоляющего, средства от синдрома дефицита внимания, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, колита, герпеса и туберкулёза[8].

Использование в качестве инсектицида

В начале XX века никотин был основным инсектицидом, применяемым для защиты растений. Для этих целей использовали никотин в виде чистого вещества, его сульфат, табачную пыль, причём наибольшей активностью обладало чистое вещество, которое также токсично для млекопитающих. Причина инсектицидного действия никотина та же, что и причина токсичности: при высоких дозах он блокирует никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Позже на смену никотину пришли его синтетические аналоги: имидаклоприд?!, ацетамиприд?! и другие[15].

Токсичность

Никотин чрезвычайно токсичен для насекомых и теплокровных животных. Действует как нейротоксин, вызывая паралич нервной системы (остановка дыхания, прекращение сердечной деятельности, смерть). Средняя летальная доза для человека — 0,5-1 мг/кг[16], для крыс — 140 мг/кг через кожу, для мышей — 0,8 мг/кг внутривенно и 5,9 мг/кг при внутрибрюшинном введении[17].

Многократное употребление никотина вызывает физическую и психическую зависимости[18].

Длительное употребление может вызвать такие заболевания и дисфункции, как гипергликемия, артериальная гипертония, атеросклероз, тахикардия, аритмия, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда[19]. В сочетании со смолами никотин способствует развитию онкологических заболеваний, в том числе рака лёгких[19][20], языка, гортани. Способствует развитию гингивита и стоматита.

Никотин и шизофрения

У пациентов с диагнозом «шизофрения» отмечается повышенное пристрастие к курению. Существует ряд гипотез относительно причин этого пристрастия, объясняющих его как стремлением противостоять симптомам расстройства, так и стремлением противостоять негативному действию антипсихотиков. По одной из гипотез никотин сам вызывает шизофрению[21].

По данным одного исследования, инъекции никотина мышам снижают концентрацию ДНК-метилирующего фермента DNMT1 и повышают экспрессию ГАМК-производящего фермента GAD67 в префронтальной коре грызунов[22]. В нём выдвигается предположение, что пристрастие к сигаретам у пациентов можно отчасти объяснить способностью никотина устранять негативное эпигенетическое воздействие повышенного уровня DNMT1. Однако не ясно, приводит ли шизофрения к дисбалансу DNMT1 и GAD67, требующему коррекции, поскольку исследования мозга больных производятся посмертно, и принимаемые ими антипсихотики изменяют многие показатели, в том числе ГАМКергические[23].

В литературе

См. также

Примечания

  1. ↑ (−)-Nicotine. Дата обращения: 25 мая 2013. Архивировано 26 мая 2013 года.
  2. ↑ Dean J. A. Lange's Handbook of Chemistry. — McGraw-Hill, 1999. — ISBN 0-07-016384-7.
  3. ↑ 1 2 http://www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0446.html
  4. ↑ 1 2 Jerry JM, Collins GB, Streem D (2015). "E-cigarettes: Safe to recommend to patients?". Cleve Clin J Med 82 (8): 521–6.doi:10.3949/ccjm.82a.14054 PMID 26270431 Nicotine plays a direct role in carcinogenesis through a variety of mechanisms, including increasing the activity of tumor growth-promoting transcription factors, decreasing apoptosis, and increasing angiogenesis in tumors. Additionally, specific types of nicotinic acetylcholine receptors— eg, alpha 7 receptors, which are stimulated by nicotine—are found in many malignant tumors and are thought to play a role in tumor progression.12 Blockade of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors has been shown to decrease the growth of certain cancers. However, these findings were from in vitro studies, and the concerns they raised have not been reflected in in vivo studies. Despite having been on the market for 30 years, nicotine replacement therapy has as yet not been associated with any “real world” increase in cancer risk.
  5. ↑ "Chapter 5 - Nicotine" (PDF). Surgeon General of the United States. 2014. pp. 107–138.
  6. ↑ Schraufnagel, Dean E.; Blasi, Francesco; Drummond, M. Bradley; Lam, David C. L.; Latif, Ehsan; Rosen, Mark J.; Sansores, Raul; Van Zyl-Smit, Richard (2014). "Electronic Cigarettes. A Position Statement of the Forum of International Respiratory Societies". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 190 (6): 611–618. doi:10.1164/rccm.201407-1198PP. ISSN 1073-449X. PMID 25006874.
  7. ↑ Онищенко Г. Во всем виноват Жан Нико. Грамм никотина убивает не только лошадь // Российская газета. — 2006. — № 4202.
  8. ↑ 1 2 Myers R. L. The 100 Most Important Chemical Compounds: A Reference Giude. — Greenwood Press, 2007. — С. 191—193. — ISBN 978-0-313-33758-1.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 Fletcher, 1941.
  10. ↑ Ondachi, 2009, с. 3.
  11. ↑ 1 2 Ondachi, 2009, с. 3—4.
  12. ↑ Interindividual variability in the metabolism and cardiovascular effects of nicotine in man. Архивировано 5 февраля 2012 года.
  13. ↑ Ondachi, 2009, с. 5.
  14. ↑ Yann S. Mineur; et al. (2011). "Nicotine Decreases Food Intake Through Activation of POMC Neurons". Science. 332: 1330—1332. {{cite journal}}: Явное указание et al. в: |author= (справка)
    Вера Башмакова. Стало понятнее, как никотин снижает вес. Новости науки. Элементы большой науки (16.06.11). Дата обращения: 8 июля 2012. Архивировано 5 августа 2012 года.
  15. ↑ Ondachi, 2009, с. 12.
  16. ↑ IPCS INCHEM
  17. ↑ The Physical and Theoretical Chemistry Laboratory, Oxford University: Safety data for nicotine
  18. ↑ Is smoking tobacco really addictive? Questions About Smoking, Tobacco, and Health // Cancer.org, 2014-02-13  (англ.): "Smokers usually become dependent on nicotine and suffer physical and emotional (mental or psychological) withdrawal symptoms when they stop smoking. ...smokers not only become physically dependent on nicotine. There’s also a strong emotional (psychological) dependence"
  19. ↑ 1 2 Beneficial effects of nicotine and cigarette smoking: the real, the possible and the spurious. Baron JA. Department of Medicine, Dartmouth Medical School, Hanover, New Hampshire, USA.
  20. ↑ Nicotinic acetylcholine receptors and predisposition to lung cancer. Tournier JM, Birembaut P. aINSERM UMR-S 903, IFR 53, Université de Reims Champagne Ardenne, France bLaboratoire Pol Bouin, CHU de REIMS, Reims, France.
  21. ↑ A review of the effects of nicotine on schizophrenia and antipsychotic medications. Lyon ER. Psychiatr Serv. 1999 Oct;50(10):1346-50. Review. PMID 10506305
  22. ↑ Nicotine decreases DNA methyltransferase 1 expression and glutamic acid decarboxylase 67 promoter methylation in GABAergic interneurons. Satta R, Maloku E, Zhubi A, Pibiri F, Hajos M, Costa E, Guidotti A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Oct 21;105(42):16356-61. Epub 2008 Oct 13. PMID 18852456
  23. ↑ Chronic psychotropic drug treatment causes differential expression of Reelin signaling system in frontal cortex of rats. Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD. Schizophr Res. 2009 Jun;111(1-3):138-52. Epub 2009 Apr 9. PMID 19359144

Литература

Ссылки

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Никотин&oldid=83929453