Toksikologia

Wikipediasta
Tämä on arkistoitu versio sivusta sellaisena, kuin se oli 9. toukokuuta 2016 kello 23.54 käyttäjän Trichem (keskustelu | muokkaukset) muokkauksen jälkeen. Sivu saattaa erota merkittävästi tuoreimmasta versiosta.
Siirry navigaatioon Siirry hakuun
Katsottu versio tästä sivusta, joka hyväksyttiin 9. toukokuuta 2016, perustui tähän versioon.

Toksikologia on oppi vierasaineiden haitallisesta vaikutuksesta eläviin organismeihin.[1] Toksikologia on poikkitieteellinen ala, joka omaksuu tietoa ja teknisiä taitoja biokemiasta, kemiasta, genetiikasta, matematiikasta, lääketieteestä, farmakologiasta, fysiologiasta ja fysiikasta. Toksikologia sisällyttää tieteenalaansa keskeisesti turvallisuus- ja riskinarvioinnin. Toksikologiassa on erilaisia suuntauksia, mutta kaikkia suuntauksia yhdistää eliöille haitallisten mekanismien tutkiminen.

Toksikologian taustaa

Pääartikkeli: Toksikologian historia
Mathieu Orfilaa pidetään nykytoksikologian perustajana.

Toksikologia-termi juontaa juurensa kreikan sanasta "toxon", jousipyssy, jolla alun perin ei ollut mitään tekemistä myrkkyjen kanssa. Jousiaseesta johdettiin termi "toxikos", "toxicos" tai "toxicon" eli myrkky, johon nuolet kastettiin.[2] Toksikologialla on erittäin pitkät perinteet ihmiskunnan historiassa, ja se on yksi vanhimmista tieteenaloista. Kirjoitetun toksikologian historian katsotaan alkaneen noin 1500 eaa.[3] Toksikologia saatetaan yhä mieltää lähinnä "historialliseksi myrkkyopiksi" menneisyytensä takia. Vuodelta 1875 peräisin olevan määritelmän mukaan "toksikologia on lääketieteen haara, joka keskittyy myrkkyjen historiaan, ominaisuuksiin ja vaikutuksiin elävässä ihmisruumiissa".[4]

Toksikologian syntyyn vaikutti keskeisesti renessanssiajan lääkäri Paracelsus. Hän kiteytti ensimmäistä kertaa sekä farmakologian että toksikologian keskeisen periaatteen: "Ei ole myrkytöntä ainetta, kaikki aineet ovat myrkyllisiä. Vain annoksesta riippuu se, että aine ei ole myrkkyä." Toisin sanoen aineita ei voida jakaa myrkkyihin ja myrkyttömiin, vaan kaikista on liian suurina annoksina haittaa elimistölle.[5]

Nykymuotoisen toksikologian voidaan katsoa alkaneen Mathieu Orfilan (1787 – 1853), espanjalaissyntyisen lääkärin työstä. Hän osoitti ensimmäisenä yhteyden myrkkyjen ja biologisten vaurioiden välillä. Hän julkaisi tuloksensa muodollisesti teoksessaan Traité des poisons, jota kutsutaan myös nimellä Toxicologie générale. Teoksessaan Orfila demonstroi myrkkyjen elinspesifisiä vaikutuksia ruumiinavauksista saatujen näytteiden avulla. Hän osoitti siten myrkytysten seurauksena tapahtuvien kudosvaurioiden olemassaolon.[6]

Toksikologian suuntaukset

Ympäristötoksikologia ja ekotoksikologia

Ympäristötoksikologian tehtävänä on lisätä ymmärrystä ympäristön kemiallisten, fysikaalisten ja biologisten altisteiden vaikutuksista elävään organismiin. Organismit altistuvat jatkuvasti erilaisille kemikaaleille ilman, veden, maaperän ja ruoan kautta. Ympäristötoksikologia pyrkii selvittämään, mitkä kemikaalit ovat ympäristön ja biologian kannalta haitallisia, kuinka suuri altistus aiheuttaa haittoja ja millaisia haittoja kukin altiste aiheuttaa.[7] Ympäristötoksikologialle on tyypillistä keskittyminen ihmisiin ja terveysvaikutukset ihmisissä, mutta se ei rajoitu niihin.

Ekotoksikologiaa pidetään ympäristötoksikologian tieteenhaarana ja sillä on paljon yhteistä ympäristötoksikologian kanssa. Se eroaa ympäristötoksikologiasta kuitenkin siinä mielessä, että tutkimus kohdistuu yksilöiden sijasta kokonaisiin yhteisöihin ja ekosysteemeihin. [8]

Vaarallista vesiympäristölle -piktogrammi

Vesitoksikologia

Vesitoksikologia on tutkimusta haitta-aineiden toksisista vaikutuksista vesieliöihin.[9] Vesitoksikologian juuret ovat limnologiassa ja saastuneiden vesien biologisessa tutkimuksessa. Jo vuonna 1887 ymmärrettiin, että tiettyjen lajistojen läsnäolosta tai poissaolosta voidaan tehdä johtopäätöksiä saastuneisuudesta huomattavan paljon paremmin kuin kemiallisilla tai fysikaalisilla tutkimusmenetelmillä. Vesitoksikologiassa tutkitaan haitta-ainepitoisuuksien vaikutuksia vesieliöihin, esimerkiksi kaloihin. Tutkimuksen kohteena ovat akuutin toksisuuden lisäksi pitkäaikaiset vaikutukset kasvuun, lisääntymiseen, käyttäytymiseen, kudosjäämiin ja biokemiaan. Haitta-aineet voivat olla tyypillisesti esimerkiksi torjunta-aineita.[10]

Kliininen toksikologia

Kliininen toksikologia tutkii pääasiassa terapeuttisiin tarkoituksiin käytettyjen aineiden (mm. lääkkeet ja luontaistuotteet) toksisia vaikutuksia. Väljemmän määritelmän mukaan kliiniseen toksikologiaan kuuluvat myös aineet, joita ei käytetä terapeuttisessa tarkoituksessa kuten alkoholi ja huumeet. Lisäksi saatetaan lukea kliinisen toksikologian alueelle teollisuuden päästöt ja torjunta-aineet. Ihmiselimistön vasteet edellä luetelluille aineille voivat olla esimerkiksi kemikaaliallergioita, yliherkkyyksiä, elimistön systeemisiä reaktioita tai mutageenisia, teratogeenisia tai karsinogeenisia vaikutuksia.[11]

Hallinnollinen toksikologia

Hallinnollinen toksikologia hyödyntää toksikologisen tutkimuksen tuottamaa tietoa päätöksenteossa. Se vaikuttaa osaltaan teollisten kemikaalien tuotantoon, testaustapoihin ja jakeluun. Lisäksi sillä on vaikutuksensa GLP-menettelyihin ja standardien laatimiseen juomaveden, ilman ja elintarvikkeiden toksisten aineiden enimmäispitoisuuksille. Hallinnollinen toksikologia nojautuu vahvasti periaatteeseen, että muita organismeja voidaan käyttää tarkkoina malleina, kun tehdään ennusteita toksisista vaikutuksista ihmiseen. Edellytyksenä kuitenkin on se, että testauksia tulee tehdä monipuolisesti eri malliorganismeilla ja että kunkin mallin heikkoudet ja vahvuudet tunnetaan.[12]

Muut suuntaukset

Toksikologia voidaan jakaa yllä mainittujen suuntausten lisäksi seuraaviin:[13]

Toksikologiset menetelmät

Eläinkokeet

Pääartikkeli: Eläinkokeet
Eläinkokeet ovat perinteisesti kuuluneet toksikologiaan.

Perinteisesti toksikologia on ollut deskriptiivistä, toksisia vaikutuksia kuvailevaa ja kokeellista tutkimusta. Toksisten vaikutusten kuvaamisessa on käytetty paljon eläinkokeita. Toksikologiset eläinkokeet ovat suurelta osin tuoteturvallisuutta mittaavia testejä. Niitä teettävät farmasian yritykset ja kemianteollisuus testatakseen tuotteitaan. Vuonna 2005 tehdyssä arviossa EU arvioi Euroopassa käytettävän noin miljoona eläintä vuosittain toksikologisiin testeihin, mikä on noin 10 % kaikista eläinkokeista.[14] On arvioitu, että jokaista testattua kemikaalia kohden tarvitaan 5000 eläintä, Pestisidin testaamiseen 12 000 eläintä.[15][16]

In vitro -menetelmät

Pääartikkeli: In vitro -menetelmät
REACH-lainsäädäntö suosii yhä lisääntyvää in vitro -menetelmien käyttöä.

Uudempaa toksikologista tutkimusperinnettä edustaa mekanistinen lähestymistapa, jonka avulla pyritään selvittämään toksisuuden mekanismeja ja olosuhteiden vaikutusta näihin. Tutkimus on suureksi osaksi yliopistoissa ja tutkimuslaitoksissa tehtävää perustutkimusta. Toksisuusmekanismien selvittämisessä käytetään paljon in vitro-menetelmiä. Testattavien kemikaalien määrä kasvaa jatkuvasti esimerkiksi Euroopan unionin REACH-lainsäädännön vaatimusten myötä. Haittavaikutusten mittaamiseen käytetään nykyisin enenevässä määrin in vitro -menetelmiä, joilla pyritään vähentämään testaamiseen tarvittavien eläinkokeiden määrää. Erilaisten in vitro -menetelmien pääasiallinen tehtävä on selvittää myrkyllisyyden solutason mekanismeja, joiden ymmärtäminen on tärkeää sekä myrkyllisyyden estämisen että säätelyn kannalta.

Laskennallinen toksikologia

Laskennallinen toksikologia on uusi, nopeasti kehittyvä tieteenala. Se yhdistelee informaatiota eri lähteistä ja kehittää matemaattisia ja laskennallisia malleja, joiden avulla voidaan ymmärtää ja ennustaa kemikaalien haitallisia vaikutuksia. Poikkitieteellisellä lähestymistavalla laskennallinen toksikologia tutkii kemiallisten aineiden ja biologisten organismien välisiä vuorovaikutuksia. Laskennallisuus kattaa kaikentasoiset organismit, kuten populaatiot, yksilöt, solut ja molekyylit. Alalla on useita sovelluksia kemikaalin vaaranarvioinnista lääkemetaboliittien monitorointiin.[17] Laskennallista toksikologiaa kehitetään esimerkiksi Kansallisessa laskennallisen toksikologian keskuksessa (NCCT), joka kuuluu Yhdysvaltain Ympäristönsuojeluviraston alaisuuteen.[18]

Toksikologian tehtävät nyky-yhteiskunnassa

Myrkytysten hoito ja neuvontapalvelu

Nykyään toksikologian pääasiallinen tavoite on ennaltaehkäistä vieraiden aineiden haitallisia terveysvaikutuksia. Toksikologista osaamista hyödynnetään kliinisessä toksikologiassa akuuttien myrkytysten hoidossa, joiden tärkeimmät aiheuttajat ovat alkoholi ja lääkkeet. Myrkytystapauksia osataan hoitaa nykyisin jo melko tehokkaasti.[19] Kansalaisille tarjotaan maksutonta puhelinneuvontaa Myrkytystietokeskuksen toimesta. Tämä nopeuttaa asiointia myrkytystapauksissa, jossa nopea tiedonsaanti on ensiarvoisen tärkeää.

Tuoteturvallisuus- ja riskinarviointi

Kemiallisten tuotteiden määrä kasvaa koko ajan, samoin tarve tuntea niihin liittyviä riskejä. Toksikologia tarjoaa työkaluja kemikaalien vaarallisuuden mittaamiseen. Vaara on aineelle tyypillinen ominaisuus, eikä itsessään kerro riskistä. Toksikologian keinoin voidaan selvittää kullekin aineelle tyypillinen ominaistoksisuus, joka kuvaa aineen aiheuttamaa vaaraa. Tällä tarkoitetaan esimerkiksi aineen osoittamista maksamyrkylliseksi, syöpävaaralliseksi, hermostoon vaikuttavaksi tai paikallisesti ärsyttäväksi. Jotta vaara muuttuisi aidoksi riskiksi, tarvitaan altistus. Jos aineelle ei altistuta, se ei aiheuta riskiä, olipa se kuinka myrkyllinen hyvänsä. Kemikaaliriskin kannalta on tärkeää tuntea vaarallisuuden ja altistumisen lisäksi aineen annos-vastesuhde. Tällä tarkoitetaan sitä, kuinka suuri annos aiheuttaa haittaa ja millä tavalla haitta lisääntyy tai pahenee annoksen suurentuessa. Tätä suuretta voidaan mitata esimerkiksi LD50-, EC50-, tai IC50-arvoilla. Lopullinen riskin merkittävyys joudutaan määrittämään usein joko väestötutkimuksista, myrkytystapauksista saadun tiedon tai eläinkokeiden perusteella.[20] Riskin arviointiin osallistuvat viranomaiset ja toksikologian asiantuntijat.

Perustutkimuksen apuväline

Toksikologisen tutkimuksen painopiste on siirtynyt muutosten kuvailusta altisteiden vaikutusmekanismien ymmärtämiseen. Samalla se on tullut osaksi muiden tieteiden, kuten fysiologian ja biokemian perustutkimusta.[21] Toksikologian avulla on alettu ymmärtää esimerkiksi "hormonihäirikköjen" merkitystä ihmisen terveydelle. Ihmisen hormonitoimintaa häiritsevillä ympäristökemikaaleilla voi olla laajan mittakaavan vaikutuksia lisääntymisterveyteen ja immuunijärjestelmän toimintaan.[22] Toksikologista näkökulmaa on tuotu perustutkimuksen muodossa myös suomalaiseen sisäilmatutkimukseen. Tällä alalla on ansioitunut mikrobiologian emeritaprofessori Mirja Salkinoja-Salonen.[23] Hän on tutkinut ryhmineen myrkyllisten mikrobien merkitystä suomalaisissa sisäilmaongelma- ja kosteusvauriokohteissa, joissa on kärsitty rakennukseen liittyvistä terveysongelmista.[24]

Toksikologian haasteita

Nykymenetelmien luotettavuus

Eläinkokeet ovat tehneet maailman turvallisemmaksi, mutta ne eivät ole aukottomia. Sekä vääriä positiivisia että vääriä negatiivisia tuloksia pääsee syntymään. Mielenkiintoinen esimerkki väärästä positiivisesta eläinkoetuloksesta on aspiriini. Nykyisin aspiriini ei läpäisisi lähes mitään eläinkoetta, eikä siten päätyisi markkinoille. Se on osoittautunut eläinkokeissa silmiä, ihoa ja keuhkoja ärsyttäväksi aineeksi. Lisäksi se on aiheuttanut monitulkintaisia tuloksia genotoksisuustesteissä sekä karsinogeenisia yhteisvaikutuksia eräiden muiden aineiden kanssa. Näiden lisäksi aspiriini on johtanut alkioiden epämuodostumiin käytännössä kaikilla testatuilla lajeilla. Siitä huolimatta mikään mainituista haitoista ei toteudu ihmisessä. Tämä tulkinta perustuu yli 23 000 tieteelliseen julkaisuun aspiriinista sekä yli triljoonaan käytettyyn tablettiin.[25] Toisaalta vääriä negatiivisia syntyy myös: potilailla ja vapaaehtoisilla testatuista, eläinkokeet läpäisseistä lääkkeistä 10-30 % joudutaan keskeyttämään toksisten vaikutusten vuoksi.[26] Eläinkokeitten lisäksi solumalleilla ja laskennallisella toksikologialla on omat rajoitteensa. Olisi siksi tärkeää arvioida arvioida luotettavuutta kokonaisvaltaisesti.[27]

Pitkäaikaisvaikutukset ja kynnysarvojen luotettavuus

Yksi ongelmallisimmista kemikaalien pitkäaikaisvaikutuksista on karsinogeenisuus; muille toksisille aineille on kohtalaisen yksinkertaista asettaa hallinnollinen kynnysarvo, jota pienemmälle pitoisuudelle altistuminen on yleensä haitatonta (tosiasiassa täsmällistä kynnysarvoa ei ole toksisuudessa, vaan toksisuus lähestyy asymptoottisesti nollaa). Karsinogeeneille hallinnollisenkin kynnysarvon asettaminen on vahvasti kiistanalaista, samoin karsinogeenisuuden ekstrapolointi eläinkokeista ihmiseen.[28][20] Toksikologian uusia haasteita ovat myös vierasaineseosten yhteisvaikutukset.

Vaikka jo Paracelsus oivalsi selvästi annos-vasteajattelun periaatteen, annoksen ja myrkyllisyyden suhteesta on todettu lukuisia epätavallisia esimerkkejä ja sellaisten määrä tulee todennäköisesti kasvamaan. Esimerkiksi eräillä tunnetuilla myrkyillä saattaa pieninä annoksina olla terveydelle suotuisa, suojaava vaikutus (tätä ilmiötä kutsutaan nimellä hormeesi).[29] Toisaalta on näyttöä siitä, että elimistöä vapailta happiradikaaleilta suojaavat antioksidantit voivatkin paradoksaalisesti joissakin tilanteissa suurina annoksina aiheuttaa itse oksidatiivisia vaurioita. Lääkkeet ovat luonnollisesti esimerkki siitä, että jollakin annoksella ne ovat hyödyllisiä ja parantavia, liian suurina annoksina myrkyllisiä.

Katso myös

Lähteet

  1. ↑ Curtis D. Klaassen, John B. Watkins III: ”1”, Casarett & Doull's Essentials of Toxicology, 2nd edition, s. 1. Printed in China: McGraw-Hill Education, LLC, 2010. ISBN 978-0-07-162240-0 Casarett & Doull's Essentials of Toxicology (verkkosivu) (viitattu 8.5.2016). Englanniksi.
  2. ↑ Andreas Luch: ”1”, Molecular, Clinical and Environmental Toxicology: Volume 1: Molecular Toxicology, s. 2. Springer Science & Business Media, 2009. Teoksen verkkoversio (viitattu 8.5.2016). Englanniksi.
  3. ↑ Gallo MA. History and scope of toxicology, kirjassa Klaassen C, toim., Casarett and Doull's Toxicology. McGraw-Hill, New York 2013. ISBN 978-0-07-176923-5.
  4. ↑ Henry C. Lea: On Poisons in Relation to Medical Jurisprudence and Medicine. Taylor, Alfred Swaine, 1875. Teoksen verkkoversio (Verkkosivu) (viitattu 8.5.2016). Englanniksi.
  5. ↑ What is the wisdom in “It’s the dose that determines that a thing is not a poison”? teoksessa Arsenic to zoonoses, http://en.opasnet.org/Arsenic_to_zoonoses
  6. ↑ U.S. National Library of Medicine: Biographies - Mathieu Joseph Bonaventure Orfila (1787–1853) nlm.nih.gov. 2006. Viitattu 9.5.2016.
  7. ↑ Department of Biological Sciences: Graduate Degree Programs/About the MET Program (Verkkosivu.) Simon Fraser University. Viitattu 9.5.2016. Englanniksi.
  8. ↑ C.H. Walker et al.: ”Introduction”, Principles of Ecotoxicology, Fourth Edition, s. xxi. CRC Press, 2016. Teoksen verkkoversio (Google-kirjat) (viitattu 9.5.2016). Englanniksi.
  9. ↑ Adams, W.J.: Aquatic toxicology testing methods. In: Handbook of Ecotoxicology., s. 25-46. Määritä julkaisija! Englanniksi.
  10. ↑ toim. David J. Hoffman et al.: Handbook of Ecotoxicology, 2. painos, s. 20. USA: CRC Press, 2003.
  11. ↑ Frank A. Barile: Clinical Toxicology: Principles and Mechanisms, Second Edition books.google.fi. 2010. Viitattu 9.5.2016.
  12. ↑ Shayne C. Gad: ”1”, Regulatory Toxicology, Second Edition, s. 1-3, 6. Lontoo: CRC Press, 2001. Teoksen verkkoversio (Google-kirjat) (viitattu 9.5.2016). Englanniksi.
  13. ↑ Yolanda Smith: What is Toxicology? News Medical. 4.6.2015. Life Sciences & Medicine. Viitattu 8.5.2016.
  14. ↑ Commission of the European Communities: Fifth Report on the Statistics on the Number of Animals used for Experimental and other Scientific Purposes in the Member States of the European Union web.archive.org. 2007. Viitattu 8.5.2016.
  15. ↑ Watkins JB 3rd: Exposure of rats to inhalational anesthetics alters the hepatobiliary clearance of cholephilic xenobiotics.. J Pharmacol Exp Ther., 1989 Aug;250(2), s. 421-7. PubMed.
  16. ↑ Julie A. Watta & Ronald G. Dickinsona: The effect of diethyl ether, pentobarbitone and urethane anaesthesia on diflunisal conjugation and disposition in rats The online platform for Taylor & Francis Group content. Volume 20, Issue 3, 1990. Viitattu 8.5.2016.
  17. ↑ Reisfeld B. et al.: What is computational toxicology?. Methods in molecular biology, 2012. Springer Science+Business Media. DOI: 10.1007/978-1-62703-50-2_1 Artikkelin verkkoversio. Viitattu 8.5.2016.
  18. ↑ NCCT: About the National Center for Computational Toxicology (NCCT) epa.gov. Viitattu 8.5.2016.
  19. ↑ Kivistö KT, Olkkola KT. Yleisiä näkökohtia akuuteista myrkytyksistä, ss. 1121-1128, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p. Kustannus Oy Medicina, 2012. ISBN 978-951-97316-4-3. Luettavissa myös verkossa: http://www.medicina.fi
  20. ↑ a b Komulainen H. Toksisuuden tutkiminen ja arviointi, ss. 143-155, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p. Kustannus Oy Medicina, 2012. ISBN 978-951-97316-4-3. Luettavissa myös verkossa: http://www.medicina.fi.
  21. ↑ Komulainen H. Yleistoksikologiaa, ss. 115-120, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p. Kustannus Oy Medicina, 2012. ISBN 978-951-97316-4-3. Luettavissa myös verkossa: http://www.medicina.fi.
  22. ↑ Thomas M. Crisp et al.: SPECIAL REPORT ON ENVIRONMENTAL ENDOCRINE DISRUPTION: AN EFFECTS ASSESSMENT AND ANALYSIS. EPA/630/R-96/012, 1997. Washington, D.C.: U.S. Environmental Protection Agency. Artikkelin verkkoversio. (PDF) Viitattu 9.5.2016.
  23. ↑ MIRJA SALKINOJA-SALONEN mikrobiologi, ympäristömyrkkyjen tutkija 1940- Tiedenaisia. Viitattu 9.5.2016.
  24. ↑ Maria Andersson, Mirja Salkinoja-Salonen: Myrkylliset mikrobit sisätiloissa. Helsinki: Helsingin yliopisto, 1999. ISBN 9514580311
  25. ↑ Hartung T.: Per aspirin ad astra.... Altern Lab Anim., 2009, 37. vsk, nro 2, s. 45-7. Baltimore, USA: US National Library of Medicine National Institutes of Health. Artikkelin verkkoversio. (Verkkosivu) Viitattu 9.5.2016. Englanniksi.
  26. ↑ Ismail Kola & John Landis: Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates?. Nature Reviews Drug Discovery, 2004, nro 3, s. 711-716. doi:10.1038/nrd1470 Artikkelin verkkoversio. (PDF) Viitattu 9.5.2016. Englanniksi.
  27. ↑ Thomas Hartung: From Alternative Methods to a New Regulatory Toxicology. ALTEX Proceedings, 2013, nro 2, s. 21-25. Baltimore, MD, USA: Proceedings of Animal Alternatives in Teaching, Toxicity Testing and Medicine. Artikkelin verkkoversio. (PDF) Viitattu 9.5.2016. Englanniksi.
  28. ↑ Komulainen H. Mutageenisuus, karsinogeenisuus ja teratogeenisuus, ss. 133-142, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p. Kustannus Oy Medicina, 2012. ISBN 978-951-97316-4-3. Luettavissa myös verkossa: http://www.medicina.fi
  29. ↑ Mark Mattson & Edward Calabrese: "When a little poison is good for you". New Scientist 6.8.2008

Kirjallisuutta

  • Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.): Farmakologia ja toksikologia, 8. painos. Kustannus Oy Medicina, Kuopio 2012. ISBN 978-951-97316-4-3
  • Klaassen C (toim.): Casarett and Doull's Toxicology: The basic science of poisons, 8. painos. McGraw-Hill, New York 2013. ISBN 978-0-07-176923-5.
  • Marquardt H, Schäfer SG, McClellan R, Welsch F: Toxicology. Academic Press, San Diego, CA 1999. ISBN 0-12-473270-4.

Aiheesta muualla

Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=Toksikologia&oldid=15704191”