Elasomeran

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Ein RNA-Impfstoff (auch RNS-Impfstoff) ist ein Impfstoff, dessen Wirkmechanismus auf Ribonukleinsäure (RNA) beruht. Die RNA (meistens eine Messenger-RNA, auch Boten-RNA bzw. mRNA) codiert für ein Protein, das in einer Zelle per Translation hergestellt wird und dem Immunsystem präsentiert wird; es wirkt damit als Antigen. Das Immunsystem lernt, selektiv Zellen zu bekämpfen, die solche Antigene exprimieren, wie etwa durch Viren infizierte Wirtszellen oder Tumorzellen.[1]

RNA-Impfstoffe können gegen alle proteinbasierten Antigene entwickelt werden, da nach einer Impfung mit einem RNA-Impfstoff bei der Translation ein Protein nach der RNA-Vorlage gebildet wird. Die Proteine können beispielsweise von Viren, Bakterien oder Tumoren (Tumorantigen) abgeleitet sein. Der Einsatz von RNA-Impfstoffen zur Immunisierung gegen virale Infektionskrankheiten bedeutet, dass nicht wie bei Totimpfstoffen nicht mehr reproduktionsfähige Krankheitserreger bzw. deren Bruchstücke in den Organismus eingebracht werden, sondern nur eine mRNA der Antigene mit einem Hilfsstoff, der die RNA in Zellen einbringt (Transfektionsreagenz). Wenn die mRNA-transfizierten Zellen vorübergehend diese Komponente des zu bekämpfenden Virus präsentieren, lernt die Immunabwehr der Geimpften das Antigen abzubauen und im Falle einer tatsächlichen Infektion auch vor dem natürlichen Erreger zu schützen. Die Folge: Der Wirt (Mensch oder Tier) wird immun.

Geschichte

Die Herstellung der RNA außerhalb eines Organismus (in vitro) mit anschließender Translation in einem Organismus (in vivo) wurde erstmals 1990 beschrieben.[2] Im Jahr 1994 wurde RNA erstmals zur Impfung verwendet.[3] RNA-Impfstoffe werden sowohl gegen Pathogene als auch zur Verwendung als Krebsimpfstoff untersucht.[4]

Herstellung

Die Herstellung erfolgt meistens per In-vitro-Transkription. Um die RNA in die Zelle einzuschleusen, wird sie mit einem Transfektionsreagenz injiziert,[5] elektroporiert,[6] per Genkanone verabreicht[7] oder die Impfung erfolgt ex vivo mit anschließendem adoptivem Zelltransfer.[8] Als Transfektionsreagenz werden Lipide (damit entstehen Lipid-Nanopartikel, LNP),[9][10] zellpenetrierende Peptide,[11] Proteine oder Polymere verwendet. Ebenso kommen Gold-Nanopartikel mit einem Ø von etwa 80 nm zum Einsatz (AuNPs).[10][5][12] Wegen der begrenzten Stabilität von mRNA in vivo und für eine bessere Aufnahme der RNA in Zellen sind diese Formulierungen notwendig.[13] Die Aufnahme der RNA in die Zelle erfolgt bei der Transfektion durch rezeptorvermittelte Endozytose.[14][15] Es gibt zumindest bei DNA (bei der die gleichen Methoden wie bei RNA angewendet werden und die über die gleichen Mechanismen von Zellen aufgenommen werden) allerdings nur eine schwache Korrelation zwischen der Aufnahme in Zellkultur und in vivo[16] und keine Korrelation zwischen der Aufnahme in Zellkultur und der Impfwirkung.[17] Das bedeutet, dass die Impfwirkung frühestens ab der Phase der präklinischen Studien abgeschätzt werden kann, da erst dann eine Impfwirkung gemessen werden kann.

Wirkungsweise

Durch die Herstellung des Antigens im Cytosol der Zelle erfolgt nach Zerlegung durch Proteasen eine Präsentation der Epitope des Antigens auf dem Haupthistokompatibilitätskomplex MHC I (erzeugt eine zelluläre Immunantwort) und auf MHC II (erzeugt eine humorale Immunantwort).[18] Wenn als Antigen ein Membranprotein verwendet wird, erfolgt zusätzlich eine Präsentation des Membranproteins auf der Zelloberfläche. Je stabiler eine mRNA ist, desto häufiger kann sie translatiert werden, das heißt desto mehr Protein entsteht an dieser mRNA-Matrize. Die biologische Halbwertszeit der mRNA kann sehr verschieden sein und liegt zwischen Minuten (beispielsweise bei regulatorischen Proteinen) und einigen Stunden.[19] Eine Cap-Struktur am 5'-Ende der mRNA und eine untranslatierte Region (UTR) jeweils am 5'- und 3'-Ende erhöht die biologische Halbwertszeit der mRNA, bevor sie durch Ribonukleasen (RNasen) abgebaut wird, wodurch mehr Antigen gebildet wird.[5] Eine begrenzte Verlängerung der biologischen Halbwertszeit und somit eine Erhöhung der Antigenerzeugung wird durch kleine mRNA-Fragmente, sogenannte replizierbare mRNA (small activating mRNA, samRNA) erreicht. Die samRNA fungiert als Sensor und Stimulator für ihre eigene Genexpression, die eine aktive Rolle bei der spezifischen positiven Rückkopplungsregulation der Genexpression spielt.[5][20][21] Dadurch kann die zur Impfung verwendete RNA-Menge bei gleicher Impfwirkung gemindert werden,[22] da 50 ng RNA für eine Impfwirkung als ausreichend beschrieben wurden.[7] Da samRNA deutlich größer als mRNA ist, kann der Mechanismus der Aufnahme in die Zelle ein anderer sein.[1] Zur Verstärkung der Immunantwort können Adjuvantien verwendet werden.[23] Sich selbst vervielfältigende RNA-Vakzine sind wirksamer, wenn sie in eine kationische ­Nanoemulsion (Emulsionen mit einem Tröpfchendurchmesser unterhalb von 100 Nanometern) basierend auf dem Adjuvans MF59 formuliert sind. Eine Wirkverstärkung bei mRNA lässt sich erreichen, indem die Moleküle mit ­TriMix zusammengebracht werden. TriMix ist eine proprietäre mRNA-Mischung, die für drei das Immunsystem aktivierende Proteine (CD40L, CD70 und caTLR-4)[24] codiert.

Problembehaftete Immunantwort

Ein Problem bei der Entwicklung von RNA-Impfstoffen ist, dass die RNA über die Aktivierung der angeborenen Immunantwort eine übermäßige Immunreaktion auslösen kann.[5][25] Die Aktivierung der angeborenen Immunantwort erfolgt durch Bindung der RNA an Toll-like-Rezeptoren (darunter TLR 7[26]), RIG-I und Proteinkinase R.[27] Um eine übermäßige Immunreaktion gegen die RNA zu minimieren, sollen die mRNA-Impfstoffsequenzen diejenigen nachahmen, die von Säugetierzellen produziert werden.[28] Daneben kann eine Immunreaktion gegen die RNA durch modifizierte Nukleoside (Pseudouridin,[29] 5-Methylcytidin,[29] 2'-O-methylierte Nukleoside)[25][30][31] oder durch Codon-Optimierung und Verwendung bestimmter untranslatierter Regionen (einem Randbereich der mRNA, der nicht für das eigentliche Protein codiert)[27][32] gemindert werden, wodurch auch ein Abbau der RNA verlangsamt wird. Weiterhin können abgebrochene Transkripte und RNA-Interferenz, die zum vorzeitigen Abbau doppelsträngiger RNA führt, die Wirkdauer mindern.[5] Daher ist eine mehrstufige RNA-Reinigung notwendig.[5][33][32] Unerwünschte doppelsträngige RNA kann vergleichsweise kostengünstig durch Adsorption an Cellulose entfernt werden.[34] Bestimmte Aufreinigungstechniken etwa durch Fast Protein Liquid Chromatography (FPLC) steigern die Translation.

Extrazelluläre RNA ist als prokoagulatorischer und permeabilitätsteigernder Faktor bekannt. Eine gesteigerte Permeabilität von Endothelzellen kann zu Ödemen führen und eine Anregung der Blutgerinnung birgt die Gefahr der Thrombenbildung.[35] Die von Letzterer ausgelösten Krankheitsbilder sind unter anderem der Infarkt, der ischämische Schlaganfall,[36] die Thrombose oder in deren Folge die Lungenembolie.

Vergleich mit anderen Impfstofftypen

Im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen werden RNA-Impfstoffe nicht in den Zellkern transportiert und sind nicht vom Import in den Zellkern und von der Transkription abhängig.[5] Es besteht im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen auch keine Gefahr einer Insertion in die genomische DNA[1] oder, aufgrund der vergleichsweise kurzen biologischen Halbwertszeit von RNA,[37] eines dauerhaften Verbleibs in der Zelle.[5] Im Gegensatz zu attenuierten, (aus in ihrer Wirkung abgeschwächten Erregern bestehenden) Impfstoffen kann keine Reversion (Rückmutation) zu einem Pathogen auftreten, da nur einzelne Bestandteile eines Pathogens verwendet werden.[5]

Klinische Studien

COVID-19

Verschiedene RNA-Impfstoffe sind Impfstoffkandidaten bei der Entwicklung eines Coronavirusimpfstoffs, speziell seit Ende 2019 eines SARS-CoV-2-Impfstoffes.

BNT162

Am 22. April 2020 wurde vom Paul-Ehrlich-Institut erstmals in Deutschland eine klinische Studie für einen solchen Impfstoff genehmigt, es handelt sich um den Kandidaten BNT162 der Firma BioNTech.[38] Die mRNA-Formate sind die Uridin-haltige mRNA (uRNA), Nucleosid-modifizierte mRNA (modRNA) und selbstamplifizierende mRNA (saRNA) mit hoher Immunogenität. Als mRNA-Transfektionsreagenz werden Lipidnanopartikel (LNPs) verwendet. Diese LNPs sind nach Injektion stabil und können zusammen mit der mRNA in Zellen eindringen.[39] Sie erzeugen eine starke Antikörperantwort und starke T-Zell-Antwort (CD8, CD4).

Bereits am 29. April 2020 begann die Phase-I-Studie bei BioNTech. Mit ersten Ergebnissen rechnet man im Juli 2020. Anschließend wurden von 20 Impfstoffvarianten die vier meistversprechenden Kandidaten ausgesucht. Sie tragen die Unterbezeichnungen a1, b1, b2, c2. Diese werden erneut an insgesamt 7600 Studienteilnehmern getestet – dann auch an Risikopatienten. Die Gruppen umfassen 18 bis 55 Jahre, 65 bis 85 Jahre und 18 bis 85 Jahre. Die Studie besteht aus 3 Phasen. Phase 1: Identifizierung der bevorzugten Impfstoffkandidaten, Dosisstufe (n), Anzahl der Dosen und Verabreichungsplan (wobei die ersten 15 Teilnehmer bei jeder Dosisstufe jedes Impfstoffkandidaten eine Sentinel-Kohorte umfassen); Phase 2: eine erweiterte Kohortenstufe; und Phase 3; ein Endkandidat / Dosis-Großstadium.[40] Mit dem Ende dieser zweiten Test-Phase rechnet das Unternehmen im Jahr 2021. Weitere Zulassungsanträge sind für Studien in den USA in Vorbereitung (in Kooperation mit Pfizer) und in China (mit Fosun Pharma).

mRNA-1273

Bereits am 16. März 2020 hatte die amerikanische Firma Moderna mit einer klinischen Studie für ihren Impfstoffkandidat mRNA-1273 begonnen,[41] in Zusammenarbeit mit dem Vaccine Research Center (VRC) am National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), einer Sektion des National Institutes of Health (NIH). Der Impfstoff mRNA-1273 enthält die Boten-RNA (mRNA) des S-Proteins, mit dem die Coronaviren an den Epithelzellen andocken. Die mRNA ist in Lipid-Nanopartikel (Cholesterol, Distearoylphosphatidylcholine (DSPC) und DMG-PEG 2000) einge­bunden, das nach der intramuskulären Injektion von Körperzellen aufgenommen wird.[42] Die Zellen stellen dann das S-Protein (Spike-Protein) her. Es wird vom Immunsystem als fremd erkannt, was die Bildung von protektiven Antikörpern anregt. Die normalerweise üblichen tierexperimentellen Studien wurden übersprungen. Die US-Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) verlässt sich offenbar darauf, dass bei präklinischen Tests zu Impfstoffen, die mit der gleichen Plattform gegen das erste SARS-Coronavirus und gegen das MERS-Coronavirus hergestellt wurden, keine Sicherheitsprobleme aufgetreten sind. Sie sollen jedoch noch parallel zu den klinischen Studien nachgeholt werden. Erste Aussagen zur Immunität liegen vor. Nachdem der Impfstoff ausreichende Antikörper-Titer erzeugt hat, läuft eine Phase- 2-Studie an einer größeren Zahl von Probanden. Voraussichtlich wird eine Phase-3-Studie mit Dosierungen zwischen 25 µg und 100 µg im Juli beginnen[43][44][45]

CVnCoV

Die Curevac AG erhielt am 17. Juni 2020 die Genehmigung für die klinische Phase-1-Studie für sein Impfstoffprogramm zur Prävention einer SARS-CoV-2-Infektiondurch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und die belgische Federal Agency for Medicines and Health Products (FAMHP). Der Impfstoffkandidat weise eine ausgewogene Immunantwort auf und führe zur Bildung von Spike-Protein-spezifischen T-Zell-Reaktionen. Die dosiseskalierende klinische Phase 1 wird 168 gesunde Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren umfassen und einen Dosisbereich von 2 µg bis 8 µg abdecken.[46]

LNP-nCoVsaRNA

Das Imperial College London begann im Juni 2020 mit der Studie zu einer Lipidnanopartikelformulierung (lipid nanoparticle, LNP) von selbstamplifizierender RNA (saRNA).[47] Unterstützt wird die Studie unter anderem vom Medical Research Council und dem National Institute for Health Research, hergestellt wird der Impfstoff von der österreichischen Polymun Scientific Immunbiologischen Forschung GmbH.[48]

Weitere Impfstoffe

Weiterhin werden RNA-Impfstoffe in klinischen Studien zur Verwendung als Krebsimpfstoff[49][50][26][51] sowie als Influenzaimpfstoff[52] und als Tollwutimpfstoff (CV7201) untersucht.[53]

Influenza-Impfstoff

Influenzaimpfstoffe aus mRNA, werden in der Europäischen Union beispielsweise durch CORDIS, einem Forschungs- und Entwicklungsinformationsdienst der Europäischen Gemeinschaft,[54] und durch das UniVax-Projekt, mit elf Einrichtungen aus sieben EU-Staaten, unterstützt.[55] Über RNA-Impfstoffe soll einerseits bewirkt werden, dass das Influenzavirus im Körper der geimpften Personen keine vermehrungsfähigen Abkömmlinge mehr produziert. Zum andern soll das Immunsystem auf zukünftige Varianten des Influenzavirus besser vorbereitet werden.[56]

Tollwut-Impfstoff

Eines der neuen Konzepte für eine Tollwut-Impfung ist die Verwendung von mRNA bei der Codierung des Haupt-Tollwutvirus-Antigens, des Hüllglykoproteins (RABV-G). Präklinische Studien mit RABV-G-mRNA, die in Lipidnanopartikeln eingekapselt war, zeigen eine verbesserte Reaktion sowohl bei Mäusen als auch bei nichtmenschlichen Primaten. Die Ergebnisse werden derzeit in klinischen Studien am Menschen weiterverfolgt.[57]

Krebs-Impfstoff

Die Entwicklung von auf stabilisierter RNA-basierten Impfstoffen zur klinischen Anwendung bei Krebserkrankungen befindet sich derzeit in den frühen Phasen der klinischen Prüfung. Ausgehend von einem Produktionsplasmid wird hierzu mittels rekombinanter RNA-Polymerasen die mRNA transkribiert und anschließend in einem mehrstufigen Aufreinigungsprozess von der DNA-Matrize, von fehlerhaften, zu kurzen und zu langen Transkripten sowie Nukleotiden getrennt. Der Beweis für das Potenzial dieser neuartigen Wirkstoffe für die Bekämpfung derzeit nicht therapierbarer Krebserkrankungen beim Menschen muss noch erbracht werden.[58]

Präklinische Studien

COVID-19

An RNA-Impfstoffen gegen COVID-19 arbeiten ferner Arcturus Therapeutics (LUNAR-COV19), Inovio Pharmaceuticals (INO-4800) sowie das OpenCorona-Konsortium präklinisch.

Weitere

mRNA ist zudem für eine therapeutische Verwendung denkbar. Eine Tierversuchsstudie zeigte, dass die Verabreichung von nanoverkapselter mRNA, die für Teile eines breit neutralisierenden Anti-HIV-Antikörpers kodiert, humanisierte Mäuse gegenüber einer HIV-Exposition schützte. Die Daten legen nahe, dass die Verwendung von nukleosidmodifizierter mRNA für die passive Immuntherapie gegen HIV, Cytomegalovirus (CMV), humanes Papilomvirus (HPV) usw. erweitert werden könne.[59]

Veterinärbereich

mRNA-Impfstoffe können auch im Veterinärbereich infrage kommen, um Infektionskrankheiten bei Tieren zu verhindern. Es konnte gezeigt werden, dass die Immunisierung mit in vitro transkribierter mRNA bei Mäusen einen Schutz gegen das Maul-und-Klauenseuche-Virus induzierte. Ein selbstamplifizierender mRNA-Impfstoff, der für das Rabiesvirus-Glykoprotein kodiert, induzierte bei Mäusen eine Immunantwort und ist möglicherweise zur Vorbeugung von Tollwut bei Hunden einsetzbar. Ein verkapselter modifizierter mRNA-Impfstoff, der für prM- und E-Gene des Hirschzecken-Powassan-Virus (POWV) kodiert, induzierte eine humorale Immunantwort nicht nur gegen POWV-Stämme, sondern auch gegen das verwandte Langat-Virus.[59]

Zulassung

mRNA-Impfstoffe sind moderne biomedizinische Arzneimittel, die in der EU und dem Europäischen Wirtschaftsraum nur gemeinsam in einem zentralisierten Verfahren, koordiniert durch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA (European Medicines Agency), durch die Europäische Kommission zugelassen werden können. Zwei Mitgliedstaaten werden im Rahmen eines solchen Verfahrens mit der federführenden Bearbeitung beauftragt.[60] Bislang wurde jedoch noch kein RNA-Impfstoff zugelassen. Auch in den USA, Japan oder anderen Ländern bestehen noch keine Zulassungen (Stand Mai 2020).

Einzelnachweise

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  3. ↑ X. Zhou, P. Berglund, G. Rhodes, S. E. Parker, M. Jondal, P. Liljeström: Self-replicating Semliki Forest virus RNA as recombinant vaccine. In: Vaccine. Band 12, Nummer 16, Dezember 1994, S. 1510–1514, doi:10.1016/0264-410x(94)90074-4, PMID 7879415.
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  8. ↑ D. Benteyn, C. Heirman, A. Bonehill, K. Thielemans, K. Breckpot: mRNA-based dendritic cell vaccines. In: Expert review of vaccines. Band 14, Nummer 2, Februar 2015, S. 161–176, doi:10.1586/14760584.2014.957684, PMID 25196947.
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